Design and Analysis of three- and multi-armed "gold-standard" non-inferiority trials

Organisatorisch
Projektbeginn: 
2014
Forschungsteam: 

Georg Gutjahr, Sylvia Schmidt, Werner Brannath

Förderung: 
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Status: 
abgeschlossen
Inhalt

Nicht-Unterlegenheitsstudien nehmen in der klinischen Forschung einen immer größeren Stellenwert ein, da es für viele Indikationen schwierig geworden ist, mit neuen Therapien eine relevante Steigerung der Wirksamkeit zu erzielen. Der Nachweis von Nicht-Unterlegenheit ist vor allem dann von Interesse, wenn die neue Behandlung Vorteile in Bezug auf  Kosten, Sicherheit oder Wirksamkeit in wichtigen sekundären Variablen aufweist. Nicht-Unterlegenheitsstudien haben allerdings den Nachteil, dass sie keinen direkten Nachweis der sogenannten "Assay Sensitivität" liefern, d.h. die Gefahr besteht, dass die beobachteten Behandlungseffekte insgesamt klein sind und daher nicht zwischen aktiven und inaktiven Therapien unterschieden werden kann. Aus diesem Grund werden Studiendesigns mit einer aktiven Referenz und einer Placebo-Kontrolle als aussagekräftiger angesehen. Diese, oft als "drei-armiger Gold-Standard'' bezeichneten, Designs werden für Studiensituationen empfohlen, in denen der Einschluss einer Placebo-Kontrolle ethisch vertretbar ist.

In dem vorgeschlagenen Forschungsprojekt sollen statistische Methoden und Design-Optionen für Placebo-kontrollierte Nicht-Unterlegenheitsstudien weiterentwickelt und auf Studien mit mehreren Behandlungsarmen bzw. der Möglichkeit zum konfirmatorischen Testen von sekundären Endpunkten erweitert werden. Im Projekt werden Designs mit absolutem und Designs mit relativem Nicht-Unterlegenheitsmargin betrachtet. Ein Schwerpunkt des Projektes ist die Entwicklung geeigneter simultaner Konfidenzintervalle. Für Designs mit absolutem Nicht-Unterlegenheitsmargin sollen insbesondere Methoden für simultane Intervallschätzer für Nicht-Unterlegenheit und Wirksamkeit entwickelt werden. Hierbei soll berücksichtigt werden, dass Nicht-Unterlegenheit bei kleiner beobachteter Wirksamkeit der aktiven Referenz wenig klinische Relevanz hat. In diesem Zusammenhang sollen Designs mit festen Fallzahlen, aber auch sequentielle und adaptive Designs betrachtet werden, die es erlauben, bei geringer Wirksamkeit der Referenz den Schwerpunkt auf  die Quantifizierung der Wirksamkeit gegenüber dem Placebo zu wechseln.